10年脱发的心路历程兼谈高性价比疗发心得

本人并非医学专业人士,但是保留对事实及相关论据作出独立判断的权力.所以我尽量引用一些比较专业、权威、值得信赖的资料来说清楚。我自己则看它说的是否有科学依据，是否值得尝试。
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　　米诺地尔治疗脱发的药理与临床研究
　　——米诺地尔治疗脱发的药理与临床研究
　　陈声利 孙建方
　　中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所
　　
　　 摘要 米诺地尔可以通过多种途径促进毛发生长，外用米诺地尔系统吸收极少。已有充分的临床试验证实米诺地尔对雄激素性脱发、斑秃有较好的疗效，大规模的临床试验已证实外用米诺地尔治疗脱发是安全的。文中综述了米诺地尔治疗脱发的可能机制、临床研究和不良反应。
　　
　　 米诺地尔(minoxidil)是由普强公司在20世纪60年代率先推出的钾通道开放剂，具有强烈的扩张血管作用，主要用于治疗重度、顽固性高血压，临床发现服药超过1个月的患者可出现不同程度的多毛症。1996年美国食品药品管理局(FDA)批准普强公司生产米诺地尔搽剂用于治疗斑秃和雄激素性脱发，随后，法国和英国等欧洲国家也开始上市销售，近年我国也有5％和2％ 的米诺地尔制剂用于临床。
　　 一、药效学
　　米诺地尔是治疗脱发常用而且有效的药物，但对其药理作用及其作用的靶细胞，却不十分清楚，近年来研究表明，米诺地尔可能是通过以下多种途径促进毛发生长。
　　 (一)刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化：将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的米诺地尔液中培养，在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖。米诺地尔硫酸盐是刺激毛发生长的活性代谢物，而硫酸转移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。经鼠触须毛囊的体外组织学培养以及采用 s标记的半胱氨酸合成头发角蛋白的实验证实：米诺地尔及其硫酸盐均具有生发作用。体外实验显示米诺地尔硫酸盐的作用是米诺地尔的l4倍，若加入磺基转移酶的抑制剂或硫酸清除剂，可抑制米诺地尔的生发作用，但对硫酸代谢物的作用无影响。动物实验显示：米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化 。
　　 (二)促使血管生成，增加局部血液供应：毛发生长依靠毛乳头的血管网络供给营养，在毛发的不同生长周期，血管内皮细胞生长因子的mRNA表达不同，生长期血管内皮细胞生长因子mRNA在真皮乳头细胞中强烈表达，但在退行期和休止期则表达较少。实验表明，米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。
　　 (三)开放钾通道：钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤，动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流人细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，而有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长 。
　　 二、药动学
　　 米诺地尔外用系统吸收仅为所用剂量的o．3％～ 4．5％。动物实验证实米诺地尔皮下吸收的量较低，大约为5％ ～36％ ，30％ 一78％ 留在皮肤上。头皮组织内米诺地尔低于给药量的5％ ，大约50％可能以某种方式在头皮表面散失。搽剂中的药物含量可能对血浆浓度有影响，Fiedler—Weiss等 用1％ 、5％米诺地尔搽剂治疗脱发患者，每次用药1mL，每日2次，给予1％米诺地尔搽剂3 h后，血浆浓度为0～5 g／L(平均0．63 g／L)，而给予5％米诺地尔搽剂3 h后，血浆浓度为0～48．7 g／L(平均2．1 g／L)。
　　 三、临床应用
　　(一)雄激素性脱发：Saraswat等 用2％ 米诺地尔溶液治疗男性雄激素性脱发，每次1 mL，每日2次，3个月时1／3的患者有轻度至中度的毛发生长，12个月时，56％ 患者外观有明显改善。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验比较了5％ 、2％米诺地尔和安慰剂治疗男性雄激素性脱发的疗效，393例男性患者分成3组，每日2次搽药，共48周。
　　 结果显示：5％ 米诺地尔促毛发生长作用明显优于2％米诺地尔和安慰剂，到48周时，毛发生长比2％米诺地尔组多45％ ，根据毛发计数5％ 米诺地尔比2％ 引起的治疗反应早，另外，对患者生活质量问卷显示：5％ 米诺地尔更有利于提高患者的心理感觉 。Price等 观察了5％ 米诺地尔、2％ 米诺地尔和安慰剂对男性雄激素性脱发患者头发重量和数量的影响，4组患者，每组9例，分别接受5％米诺地尔、2％米诺地尔、安慰剂和不治疗，前3组为双盲研究。结果：用药96周后，毛发重量增加依次为5％米诺地尔>2％ 米诺地尔>安慰剂，组间差异均显著，但毛发数目增加比例差异无显著性，停止治疗再观察24周，米诺地尔治疗者的毛发重量和数量降至安慰剂水平，表明米诺地尔并不能改变雄激素性脱发患者的遗传素质。虽然未做统计比较，但安慰剂和不治疗组疗效相似。在一项长达5年的临床试验中，31例男性雄激素性脱发患者外搽2％ 和3％ 米诺地尔，治疗1年毛发再生达到高峰，之后毛发增长趋缓，4年半至5年时，存在的非毳毛仍明显多于治疗初期 。 ’
　　 米诺地尔对女性雄激素性脱发同样有效。一项双盲、安慰剂对照、多中心试验观察了2％米诺地尔治疗女性雄激素性脱发的疗效，256例女性患者接受治疗32周，用精确照像技术客观评价再生的非毳毛数量，在1 cm 的评估区域治疗组平均再生非毳毛23根，而安慰剂组为11根，观察者认为在接受2％ 米诺地尔治疗者中13％ 有中度的毛发再生，50％有轻度的毛发再生，明显高于安慰剂组，同样，接受2％米诺地尔治疗者中60％报告有新的毛发生长，也高于安慰剂组¨ 。Price等 观察了2％ 米诺地尔对女性雄激素性脱发患者头发数量的影响，8例患者随机分为两组，分别接受2％ 米诺地尔或安慰剂治疗，32周时收集1 cm 的靶区域内毛发，计数总的重量、数量，米诺地尔组总毛发重量增加45％ ，而安慰剂组增加1．9％ ，毛发数量平均增加分别为29．9％和一2．6％ 。局部外用米诺地尔联合口服非那雄胺可以提高疗效，非那雄胺为Ⅱ型5α一还原酶的一种特异性抑制剂，可以阻断睾酮转化为二氢睾酮 在一项开放、随机、平行对照研究中，100例男性雄激素性脱发患者Hamilton分级Ⅱ到Ⅳ级，每天277口服非那雄胺1 mg联合外用2％ 米诺地尔持续1年，94．5％ 的病例有轻到中度的毛发生长，5．56％ 的患者有密集的毛发生长，优于单独外用米诺地尔组或仅口服非那雄胺组，在动物实验中也显示二者联合比单独用效果好 。
　　
　　(二)治疗斑秃：斑秃是一种常见的慢性炎症性皮肤病，相当比例的患者有自愈倾向，但常见复发，病程长或脱发广泛者预后不佳。许多治疗可促进斑秃的毛发生长，但尚未证实哪种办法可以改变斑秃的自然病程，而且临床随机对照研究很少。米诺地尔治疗斑秃有一定的疗效，并且呈现出一种剂量依赖性。Fiedler—Weiss等 用5％米诺地尔液治疗47例严重斑秃患者，男20例，女27例，48～60周后，40例(85％)有终毛生长，但大部分达不到美容要求，与既往用1％米诺地尔治疗的研究相比，5％ 引起毛发再生的作用明显优于1％ 米诺地尔。Fran．sway等 治疗21例患者，女13例，男8例，除2例为脱发近2／3面积外，其余均为普秃或全秃，平均病程为11．5年，应用3％ 米诺地尔每日两次外搽1年，仅有12例出现短暂稀疏的毳毛。
　　(三)化疗引起的脱发：很多药物影响毛发的生长周期，引起脱发。脱发是抗肿瘤药物的一个显著不良反应，米诺地尔可以减轻化疗引起的脱发。Duvic等 对22例女性在术后化疗者进行随机双盲试验，接受2％米诺地尔治疗者脱发的程度、毛发的再生均比安慰剂组好。但先前的研究认为其不能预防阿霉素引起的脱发 。

四、不良反应
　　 米诺地尔溶液主要不良反应为多毛症。一项大规模的安全性试验表明，米诺地尔治疗雄激素性脱发安全有效，不增加心血管事件，无明显系统性不良反应 。由1 333例女性雄激素性脱发患者参加的安慰剂对照的临床试验：自发报告和调查员询问相结合，调查除头皮以外的其他部位头发的生长。有4％ 的病例出现多毛症，呈剂量相关性(5％米诺地尔>2％米诺地尔>安慰剂)，9例(7例5％米诺地尔，2例2％米诺地尔)因多毛中断治疗 。Pelu—SO等报道了5例雄激素性脱发妇女用5％ 米诺地尔治疗2～3个月后，面部和四肢发生严重的多毛症，但停药后1～3月面部和上肢的毛发消失，4～5个月下肢的毛发消失，多毛症可能与米诺地尔的系统吸收及这些部位的毛囊对米诺地尔高度敏感有关。美国FDA已通过了2％ 和5％米诺地尔溶液为非处方药，前者男女均适用，后者仅适用于男性。米诺地尔液会引起刺激性或变应性接触性过敏反应 ，部分患者可出现瘙痒和头皮脱屑的症状，但对变应性接触性皮炎患者进行斑贴试验表明，对大部分患者而言，丙二醇溶剂是真正的过敏原，而不是米诺地尔本身 引。因此更换溶剂可以避免部分过敏反应。5％米诺地尔液比2％米诺地尔液更易引起局部刺激反应。Trattner等 报道局部应用5％米诺地尔可引起接触性色素沉着性皮炎。
　　五、结语
　　 米诺地尔治疗脱发的机制不明，目前的研究认为米诺地尔可以直接刺激毛囊上皮细胞增殖和分化；促进血管形成，增加局部血流量；开放钾离子通道；使毛囊由休止期向生长期转化。外用米诺地尔系统吸收极少。已有充分的临床试验证实米诺地尔对雄激素性脱发、斑秃有较好的疗效，但需长期用药维持疗效。脱发的时间越短，面积越小，预后越好。高浓度比低浓度疗效好，但引起的局部不良反应也多。大规模的临床试验已证实外用米诺地尔治疗脱发是安全的。

这里忍不住插一句感慨，国内的神医神药，经常向全世界宣称已经彻底攻克脱发病症，几年后，把发友骗一遍后消失，然后换个牌子继续重来。而国外有确切疗效的产品，却很诚实地宣称，药品对治疗脱发的机制并不完全清楚。从中感受到，诚信，在国内是宣传口号，在发达国家，是基本准则。

这篇文章介绍了各个国家对这2种药品治疗方面的研究情况，很值得一读。
　　
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　　中国医学信息导报 2005年 20卷 13期 4页
　　主题：关于米诺地尔和非那雄胺的种种——来自医学界的摘要
　　土耳其研究人员设计了开放性、随机的比较研究来评价口服非那雄胺(商品名保法止)用于治疗男性雄激素性脱发,和外用5％的米诺地尔治疗男性雄激素性脱发的临床效果。共65例男性患者参加了本项研究，治疗周期12个月。65例患者被随机分为2组：40例每天口服1mg非那雄胺；25例每天2次应用5％的米诺地尔。两组患者的年龄，开始脱发时间，家族史和脱发类型之间无显著性差异。结果显示，非那雄胺组的药物有效率(患者头发密度增加)为80％；米诺地尔组为52％。2组均未观察到严重不良反应。非那雄胺组7名患者出现不良反应：6名性欲丧失，1名体毛增加。米诺地尔组中1名头皮瘙痒。这些不良反应在停用药物后自然消失。研究人员认为，非那雄胺和5％的米诺地尔治疗男性雄激素性脱发均有效且安全(Dermatology，2004，209，II7～125)。
　　
　　健康观察表明，近1／3男性雄激素性脱发患者在使用米诺地尔治疗1年后，会有新生的头发生长。一些相关的小规模临床研究得出了互相矛盾的结论，因此英国的研究人员设计了实验来考察人类头皮的毛囊组织在体外培养条件下进行复制和繁殖，同时通过切片研究来探讨米诺地尔在正常人体中促进头发再生的具体机制。研究人员从36名健康成人枕部采集了2300颗毛囊，在米诺地尔的体外培养液中进行培养。结果显示，在体外培养条件下，米诺地尔并没有显示出促进毛囊细胞生长的特性。研究人员认为，试验结果和临床观察结果之间的出入可能由以下因素来解释：①毛囊组织采自枕部头皮而不是额颞郜；②选用的毛囊为终末分化者；③培养液中使用的是米诺地尔，而不是其硫化物；④米诺地尔用量低于临床推荐量。同时，研究人员发现，在体外环境中，如果没有胰岛素存在，米诺地尔甚至会抑制毛囊的生长。这可能能说明米诺地尔在体内发挥作用时需其他调节因子的帮助(Exp Dermatol，2004，13：635～642)。
　　
　　临床资料显示，在男性和女性雄激素性脱发患者的脱发区域局部涂抹2％的topical米诺地尔溶液能刺激新头发的生长。美国研究人员设计了随机对照临床试验，将2％和5％topical米诺地尔溶液的临床疗效进行比较，以探讨提高药物浓度是否会增强疗效。将381名脱发的女性患者随机分为3组，第一组153名患者，外用5％的溶液；另一组154名患者外用2％的溶液；第三组为74名对照。每天涂药2次，为期48周。通过头发数量的改变、患者和调查人员对患者头皮覆盖改善情况的评价这三项指标来评估药物的疗效。结果显示，5％浓度组在疗效上优于2％浓度组。患者对两种浓度均表现出良好的耐受性，未观察到并发症。研究人员认为，目前不断有植物性药物面市，但其临床效果并未经随机、对照临床试验的验证。因此，应推荐患者将米诺地尔作为首选外用药物(J Am Acad Dermatol，2004，50：541—553)。
　　
　　许多临床试验表明，非那雄胺治疗男性雄激素性脱发与安慰剂组有显著性差异。美国的Rapaport MJ对1261名患者进行了长期随访，对这些临床试验结果提出了质疑。Rapaport每3个月和患者通一次电话，并给患者寄去详细的调查问卷。长期随访结果显示，所有患者中，414名(32％)在1一3年内坚持服药；297名(24％)在服药后3～15个月内停药，理由是药物疗效差；549名患者(44％)失访。在坚持服药的414名患者中，只有211名患者详细填写了问卷，其中只有很少部分人觉得长出了新头发，大部分患者认为药物效果不理想(Dennatol surg ，2004，30：761～767)。
　　
　　米诺地尔已被广泛用于治疗临床常见的的雄激素性脱发，但其药理机制和作用于毛囊的靶细胞目前还不十分清楚。韩国研究人员推测，米诺地尔可能是直接作用于人类毛囊的真皮乳头细胞，通过影响这些细胞的增殖和凋亡过程来促进头发的再生。研究人员通过体外真皮乳头细胞培养试验发现，米诺地尔能通过活化细胞外信号调节激酶而显著促进真皮乳头细胞的成活和增殖；通过提高细胞外液中Bel一2和Bax的浓度来抑制细胞凋亡。研究人员认为，米诺地尔通过以上机制促进生长期头发的生长和延长(J Dermatol Sci，2004，34：91—98)。
　　
　　为考察米诺地尔的安全性，加拿大研究人员设计了为期1年的前瞻性临床观察研究，对使用米诺地尔的患者和同期未使用的对照人群的住院率和病死率进行比较。药物对心血管系统的影响及使用这种药物的孕妇的最终生育情况等都在考察范围之内。研究结果显示，米诺地尔是一种安全、有效的药物。与对照人群相比，使用米诺地尔的患者心血管事件的发生率没有提高，同时无证据显示米诺地尔会给孕妇带来负面影响(J Cutan Med Surg，2003，7：322～329)。
　　
　　临床上治疗雄激素性脱发时，医生可选用药物疗法，即口服非那雄胺1mg／d或5％的米诺地尔溶液局部涂抹；同时毛发移植手术也能帮助患者恢复自然外貌。法国研究人员提出，联合使用药物疗法和毛发移植技术能获得更加理想的美容敛果。研究人员制定了动态多因素分类方法来选择合适的患者接受这种联合疗法。他们发现，Hamilton分型中的III、IV、V患者最适宜用此联合疗法治疗(Dermatol surg，2003，29：1130～II34)。
　　
　　有研究表明，具有抗真菌作用的洗发液可能有潜在的生发作用。美国研究人员探讨了1％吡硫翁锌的临床应用价值。结果显示，5％米诺地尔促进毛囊生长的作用最在一定程度上促进头发生长(Br J Dermatol．2003，l49：354～362)。
　　
　　美国FDA建议非那雄胺的应用剂量为lmg／d，但非那雄胺治疗男性雄激素性脱发的远期效果尚不十分清楚。因此，欧洲组织了由多个国家参与的长期、多中心的临床试验观察非那雄胺的远期疗效。共1553名脱发患者参加了此次研究，为期5年。研究人员对用药组和安慰剂组进行了持续比较。评价指标包括：头发数量，患者自身和调查人员的评价及临床照片回顾，结果显示，非那雄胺组在5年内，头发的生长情况持续改善；而安慰剂组仍然进行性脱发。在5年的使用过程中，非那雄胺被证明是安全的(Eur J Dermatol，2002，12：38～49)。
　　
　　有报道显示，服用非那雄胺治疗男性雄激素悱脱发可能会影响患者的性功能 意大利研究人员将236服用非那雄胺的患者与另236名年龄相当，到同一家皮肤科医院就诊的男性的性功能进行了比较。研究采取调查问卷形式，调杏问卷选用男性国际勃起功能指(IIEF)。结果表明，服用非那雄胺的患者IIEF评分与对照组无差异。研究人员认为，这一结果与许多皮肤科医生观察到的结果相符，即非那雄胺不会影响服用者的性功能(J Eur Acad Dermatol Venereol，2001，15：4l8～421)。
　　
　　Chou SY等报告了因服用非那雄胺而造成双眼白内障的患者1例。这名患者为43岁男性，3年来一直服用非那雄胺(1mg／d)治疗其早期AGA。3个月来双眼视力进行性下降。经检查，右眼视力0．3，左眼视力0．6，这一结果未经矫正。双眼前囊下玻璃体浑浊，右眼较左眼为重。眼科医生高度怀疑与服用非那雄胺有关，因此建议患者停用这种药物。患者接受了白内障手术和右眼晶状体植入后，左眼视力恢复到1．0，右眼恢复至0．6。作者在查阅了大量文献后认为，这是首例关于非那雄胺造成白内障的病例报告(Clin Experimerit Ophthal.，2004，32；106～108)